VI KHUẨN ĐỀ KHÁNG CARBAPENEM
VÀ CÁC LỰA CHỌN ĐIỀU TRỊ

Tổng quan

            Đề kháng kháng sinh đã trở thành một trong những mối đe dọa lớn nhất đối với sức khỏe cộng đồng. Carbapenem từ lâu được coi là tác nhân mạnh nhất chống lại các mầm bệnh Gram âm đa kháng (MDR). Tuy nhiên, sự xuất hiện các chủng có khả năng đề kháng carbapenem khiến việc điều trị khó khăn hơn do thiếu các lựa chọn điều trị thay thế hiệu quả và an toàn. Dưới đây chúng tôi sẽ trình bày về các chủng đề kháng với carbapenem, phân tích lợi ích/nguy cơ của các lựa chọn điều trị hiện có dựa trên y học chứng cứ và giới thiệu một số kháng sinh mới đã được chấp thuận trong thời gian gần đây.

Vi khuẩn Gram âm kháng Carbapenem: Mối đe dọa sức khỏe cộng đồng nghiêm trọng

            Ngày nay, vi khuẩn Gram âm kháng carbapenem ngày càng nhiều, thông qua các cơ chế như sản xuất carbapenemase, đột biến porin, hoặc điều chỉnh bơm ngược. Theo WHO năm 2017, 3 tác nhân gây bệnh được ưu tiên cho việc nghiên cứu và phát triển kháng sinh mới là các chủng kháng carbapenem, bao gồm Enterobacteriaceae), Pseudomonas aeruginosa và Acinetobacter baumannii kháng carbapenem. Ngoài ra, chủng Stenotrophomonas maltophilia cũng được đề cập như là một tác nhân có khả năng đề kháng cao với carbapenem.

• Enterobacteriales

            Khả năng kháng carbapenem mắc phải thường gặp hơn ở Enterobacteriaceae, như Klebsiella pneumoniae và Escherichia colivới khả năng tiết metallo metallo-β-lactamase (MBL; tức là, imipenemase metallo-β-lactamase [IMP] và Verona integron - encoded metallo-β-lactamase [VIM]) hoặc KPC (K. pneumoniae carbapenemases). Tiếp theo đó là sự xuất hiện của K. pneumoniae sản xuất oxacillinase (OXA) – 48 carbapenemase ở Thổ Nhĩ Kỳ, cũng như E. coli sản xuất MBL (metallo-β-lactamase) (NDM) ở New Delhi ở Ấn Độ. Hiện nay, các thuốc kháng sinh mới được phát triển với phổ bao phủ chuyên biệt cho các carbapenemase khác nhau do đó cần biết cụ thể loại carbapenemase nào là cơ chế gây đề kháng để lựa chọn kháng sinh phù hợp.

• Pseudomonas aeruginosa                                                                             

            Pseudomonas aeruginosa là loài đầu tiên kháng carbapenem xuất hiện sau khi carbapenem đầu tiên là imipenem ra đời, vào giữa những năm 1980. Sự kháng thuốc của P. aeruginosa là do thay đổi trong biểu hiện porin, khiến imipenem khó thâm nhập qua màng tế bào vi khuẩn. Tại Hoa Kỳ, 10% – 20% các chủng P. aeruginosa đề kháng với ít nhất 1 carbapenem. Trên toàn cầu, tình trạng kháng carbapenem do sản xuất MBL (đặc biệt là nhóm VIM) dường như phổ biến ở P. aeruginosa. Đây là vấn đề cần cân nhắc vì đa số các chất ức chế β-lactamase không có tác dụng với các carbapenemase trên.

• Acinetobacter baumannii

            Acinetobacter baumannii được coi là vi khuẩn cơ hội ít có ý nghĩa lâm sàng cho đến những năm 1980. Vào những năm 1990, quan niệm này thay đổi khi các chủng A. baumannii đa đề kháng  (MDR) và kháng carbapenem bắt đầu gây các bệnh nhiễm khuẩn (ví dụ, viêm phổi liên quan đến máy thở [VAP]) ở các đơn vị chăm sóc đặc biệt tại Châu Âu, sau đó nhanh chóng lan rộng đến các bệnh viện trên toàn thế giới. Các chủng kháng carbapenem này được phát hiện tạo ra các carbapenemase thu nhận và đặc hiệu cho A. baumannii. A. baumannii carbapenemase phổ biến nhất là OXA-23, OXA-40, OXA-58.

• Stenotrophomonas maltophilia

            Stenotrophomonas maltophilia khác với các mầm bệnh kháng carbapenem ở trên chỗ tạo ra MBL L1 cảm ứng nên có khả năng kháng carbapenem một cách tự nhiên. Stenotrophomonas maltophilia là một loài sống trong môi trường có thể gây nhiễm trùng cơ hội đường hô hấp và đường máu ở những vật chủ nhạy cảm, bao gồm người bị xơ hoá nang, bệnh ác tính và bị suy giảm miễn dịch. Mặc dù các chủng này đã từng nhạy cảm với một số tác nhân khác (ví dụ, ceftazidime, ticarcillin-clavulanate, trimethoprim-sulfamethoxazole, fluoroquinolone và tetracycline), tỷ lệ nhạy cảm với các tác nhân này đang giảm.

CÁCH TIẾP CẬN ĐIỀU TRỊ NHIỄM TRÙNG GRAM ÂM KHÁNG CARBAPENEM

Cân nhắc chung

            Việc lựa chọn một phác đồ kháng sinh phụ thuộc vào tình huống lâm sàng cụ thể, ví dụ khả năng thâm nhập mô và nồng độ kháng sinh tại vị trí nhiễm trùng, đặc điểm của người bệnh, đặc biệt là chức năng thận, cũng có thể có tác động đến quá trình ra quyết định.

            Ngay cả khi tình trạng kháng carbapenem của một tác nhân gây bệnh đã được xác định, một số kháng sinh khác nhóm carbapenem (ngoài colistin, tigecycline và minocycline) có thể vẫn hiệu quả. Trong số đó, gentamicin có hoạt tính chống lại một số chủng CRE, và một số quan sát cho thấy phác đồ chứa gentamicin có thể có hiệu quả hơn các phác đồ kết hợp khác đối với nhiễm trùng huyết do CRE. Ampicillin-sulbactam đã được sử dụng thành công để điều trị các bệnh nhiễm trùng xâm lấn do các chủng A. baumannii gây ra, với sulbactam là chất có hoạt tính chống lại một số chủng kháng carbapenem. Chỉ một tỷ lệ nhỏ các chủng P. aeruginosa kháng carbapenem nhạy cảm với các tác nhân ngoài carbapenem như cefepime, ciprofloxacin và amikacin. Phần lớn các chủng S. maltophilia nhạy cảm với trimethoprim-sulfamethoxazole, và chỉ một số chủng nhạy cảm với minocycline, ticarcillin-clavulanate, hoặc fluoroquinolone. Mặc dù bằng chứng lâm sàng còn hạn chế, fluoroquinolon có thể có hiệu quả như trimethoprim-sulfamethoxazole trong điều trị nhiễm trùng S. maltophilia. Tuy nhiên, mức độ nhạy cảm của các vi khuẩn Gram âm đề kháng carbapenem khó dự đoán, do đó lựa chọn các kháng sinh cũ cần được thực hiện dựa trên kết quả nhạy cảm với từng kháng sinh chuyên biệt.

Polymyxin (Colistin và Polymyxin B)

            Colistin (hay polymyxin E) là một hỗn hợp các kháng sinh polypeptid mạch vòng. Polymyxin có hoạt tính chống lại hầu hết các Enterobacteriaceae (ngoại trừ Serratia marcescens và Proteus, Providencia, Morganella và Hafnia spp), P. aeruginosa, A. baumannii, và một số S. maltophilia spp..

Mặc dù colistin độc trên thận và độc thần kinh nhưng do có phổ rộng, tác động được trên các chủng kháng carbapenem nên được sử dụng rộng rãi để điều trị các bệnh nhiễm trùng do các mầm bệnh này gây ra. Tuy nhiên, các nhiên cứu quan sát cho thấy việc sử dụng colistin đơn trị cho kết cuộc lâm sàng không tối ưu  so với kết hợp thêm thuốc khác.Ngoài ra, colistin được sử dụng dưới dạng tiền chất không hoạt tính - colistin methanesulfonate - dẫn đến nồng độ thuốc có hoạt tính thấp trong một thời gian và về mặt lý thuyết làm tăng nguy cơ kháng thuốc.

Polymyxin B là thuốc khác trong nhóm polymixin đã được phê duyệt. Thuốc ở dạng hoạt chất cho tác dụng  nên không bị trì hoãn thời gian để đạt nồng độ điều trị như colistin. Các khuyến cáo điều trị hiện nay đều đề nghị việc sử dụng colistin hoặc polymyxin B kết hợp với ít nhất 1 tác nhân thuộc nhóm khác để đảm bảo hiệu quả.

Tigecycline và Minocycline

Tigecycline là một tác nhân glycylcycline có tác động trên các cơ chế của chủng đề kháng tetracyclin , do đó có phổ kháng khuẩn rộng trên các vi khuẩn Gram dương và Gram âm, ngoại trừ P. aeruginosa, Proteusspp, và Providenciaspp. Trong số các mầm bệnh Gram âm kháng carbapenem, tigecycline có hoạt tính in vitro chống lại phần lớn các chủng CRE, A. baumannii và S. maltophilia. Tuy nhiên các bằng chứng về hiệu quả trên lâm sàng chưa thống nhất và có nguy cơ tử vong cao hơn trong các thử nghệm lâm sàng so sánh. Tigecycline liều gấp đôi đã được một số bác sĩ lâm sàng áp dụng cho các trường hợp nhiễm trùng nặng như VAP, nhưng dữ liệu lâm sàng còn hạn chế và nhiều bệnh nhân không thể chịu được các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa. Cũng như colistin, tigecycline chủ yếu được sử dụng trong phác đồ phối hợp khi điều trị nhiễm khuẩn Gram âm kháng carbapenem để khắc phục các vấn đề trên. Ngoài ra, tigecycline thường không được khuyến cáo đối với nhiễm khuẩn huyết vì chỉ có hoạt tính kìm khuẩn và nồng độ ở trạng thái ổn định thấp trong huyết thanh ở liều khuyến cáo.

Minocycline, một dẫn xuất của tetracycline, đã được “tái khám phá” như một tác nhân có hoạt tính in vitro chống lại hầu hết các chủng A. baumannii kháng carbapenem. Minocyclin không hiệu quả trên CRE bằng tigecycline và không có hoạt tính chống lại P. aeruginosa. Dữ liệu lâm sàng về hiệu quả của thuốc đối với các trường hợp nhiễm A. baumannii kháng carbapenem hiện chỉ giới hạn trong các báo cao ca.

Các kháng sinh mới

Gần đây hơn, ceftazidime-avibactam và meropenem-vaborbactam đối với CRE và ceftolozane-tazobactam đối với nhiễm P. aeruginosa kháng carbapenem đã trở thành các lựa chọn điều trị quan trọng ở các quốc gia nơi các thuốc này được sử dụng trong lâm sàng. Hơn nữa, một số tác nhân mới khác đang đạt được phát triển và thử nghiệm lâm sàng ở các pha sau (Bảng 1).

Tuy nhiên, những kháng sinh mới đặt ra nhiều thách thức trong việc quản lý kháng sinh.

• Không đủ dữ liệu lâm sàng chất lượng cao để hướng dẫn việc sử dụng kháng sinh cho nhóm bệnh nhân mục tiêu

Các thử nghiệm lâm sàng đăng kí thuốc thường không trực tiếp trên các tác nhân đề kháng carbapenem.. Mặc dù ngày càng có nhiều thử nghiệm trên các trường hợp nhiễm vi khuẩn Gram âm kháng carbapenem được tiến hành để chứng minh và xin được cấp phép lưu hành, những nghiên cứu này không đủ mạnh để cho phép suy luận thống kê về tính ưu việt của thuốc nghiên cứu so với các thuốc so sánh. Do đó kinh nghiệm lâm sàng sau khi thuốc ra thị trường có thể sẽ đóng vai trò quan trọng trong việc lựa chọn các kháng sinh mới một cách thích hợp.

• Thiếu các phương pháp đánh giá tính nhạy cảm của kháng sinh được phê chuẩn

Các điểm gãy (clinical breakpoint) và phương pháp xác định nhạy cảm trên kháng sinh đồ chưa được xác định cho các thuốc mới. Do đó, bệnh nhân có thể được điều trị bằng một thuốc mới không có hoạt tính trên in vitro, và dẫn đến nguy cơ thất bại trong điều trị.

• Độ phức tạp của phổ kháng khuẩn của mỗi loại kháng sinh

Ngoại trừ tác động chung trên vi khuẩn tiết KPC, mỗi thuốc có thể có phổ khác nhau. Ví dụ, ceftazidime-avibactam có hoạt tính chống lại vi khuẩn sản xuất OXA-48 carbapenemase trong khi meropenem-vaborbactam và imipenem-relebactam không có hoạt tính.

• Chi phí cao

Chi phí của các thuốc mới sẽ cao hơn đáng kể so với các thuốc đã có trên thị trường và điều này có thể sẽ hạn chế việc sử dụng theo kinh nghiệm trong hầu hết các trường hợp trừ khi khả năng lây nhiễm từ mầm bệnh kháng carbapenem là cao và tình trạng lâm sàng cần thiết bắt buộc dùng thuốc.

Do đó vai trò của nhân viên y tế bao gồm bác sĩ và dược sĩ lâm sàng rất cần thiết để tham gia vào quản lý kháng sinh mới, đảm bảo lựa chọn được thuốc điều trị tối ưu về hiệu quả và an toàn.

Bảng 1: Hoạt động và chỉ định của tác nhân mới chống lại mầm bệnh Gram âm kháng Carbapenem

Các từ viết tắt: KPC: Klebsiella pneumoniae carbapenemase; NDM: New Delhi metallo-β-lactamase; NP: nosocomial pneumonia (VP cộng đồng); OXA: oxacillinase

VTBTC: viêm thận bể thận cấp; cNTTH: nhiễm trùng tiêu hoá có biến chứng; cNTT: nhiễm trùng tiểu có biến chứng; VPBV: viêm phổi bệnh viện; VPTM: viêm phổi thở máy; VPCĐ: viêm phổi cộng đồng

^aTác dụng không vượt trội so với meropenem đơn độc.

^bThường không có hoạt tính chống lại các chủng tiết metallo-β-lactamase loại NDM.

KẾT LUẬN

Các mầm bệnh Gram âm kháng carbapenem đã trở thành gánh nặng chăm sóc sức khỏe lớn trong thế kỷ 21, và các lựa chọn điều trị bị giới hạn ở các thuốc cũ như colistin và tigecycline kết hợp với các kháng sinh khác. Gần đây, một số tác nhân mới có hoạt tính chống lại các mầm bệnh kháng carbapenem đã được phê duyệt hoặc đang trong giai đoạn sau của phát triển lâm sàng. Những tác nhân mới hơn này sẽ trở thành những lựa chọn quan trọng và được kỳ vọng sẽ cải thiện kết quả điều trị ở những bệnh nhân nhiễm vi khuẩn kháng carbapenem. Vì mỗi tác nhân mới đều có những điểm mạnh và lưu ý riêng, nên việc quản lý kháng khuẩn sẽ đóng một vai trò quan trọng trong việc đảm bảo sử dụng hợp lý và tối ưu thuốc.

(Lược dịch từ: Doi Y. 2019. Treatment Options for Carbapenem-resistant Gram- negative Bacterial Infections. Clinical Infectious Diseases;69(S7):S565-75)